国际期刊《NEJM》：肿瘤干细胞的基础临床和临床应用

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从造血干细胞开始说起

就目前而言，造血干细胞是我们了解最多的成体干细胞。1960年，加拿大科学家James Till和Ernest McCullochs首次证实了造血干细胞的存在，即在经骨髓移植后的小鼠脾脏内发现存在有一种具有可自我更新的细胞集落（CFU-S）。这项工作于1960年发表于Radiation Research 。

发现了造血干细胞，我们可以通过小鼠造血干细胞（HSC）的发育概况，来了解一下造血分化等级的经典模型（图1）。

图1. 造血分化等级的经典模型

谈到干细胞的不对称分裂，想必大家都有所了解。当一个造血干细胞分裂成两个子细胞，一个子细胞还是响当当的造血干细胞，可以继续保持干性（这个过程叫自我更新）；另一个子细胞开始分化，分化为短期造血干细胞或造血祖细胞，最终分化形成很多造血祖细胞，并向髓系和淋巴系分化，最终分化红细胞、血小板、粒细胞和淋巴细胞等成熟细胞（这个过程叫多向分化）。

正是基于干细胞“自我更新”的这种特点，仅仅很少数量的造血干细胞就能产生人体一生当中所需的所有血细胞，堪称四两拨千斤。

成体干细胞和已分化的细胞区别主要在于表观遗传构成（DNA甲基化和染色质修饰等）不同。转录因子和miRNA在干细胞的自我更新中发挥着重要作用：例如，染色质修饰因子Bmi1是造血细胞，神经，乳腺和前列腺干细胞自我更新所必需的。

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肿瘤干细胞从哪里来

众所周知，正常组织（如皮肤、乳腺、肠道、肺、肝脏，甚至脑）中是存在干细胞的，它们在生物体内特定的微环境（niche）持续存在。当其他细胞和组织、器官发生受损、炎症或体内稳态发生变化时，可通过不对称分裂形成下一级祖细胞，并且可在组织中迁移从而修复组织损伤。

许多癌症的初始致癌突变（一处或多处）常发生于干细胞。在许多组织中，干细胞是存活最久的细胞，同样，基因突变也是积累最多的。

那么肿瘤干细胞从哪里来的呢？有两种说法：一是，原本潜伏在组织里的成体干细胞发生了变异，变成了肿瘤干细胞；另一种说法是，某些未成熟的祖细胞发生突变后，通过“干细胞”化，变成了“特别坏”的肿瘤干细胞。以造血干细胞为例，如果有几个关键突变共同激活自我更新程序，或者共同使衰老和凋亡程序失活，则它们可赋予早期祖细胞长期增殖能力。因此，肿瘤干细胞最终可能起源于早期祖细胞。

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肿瘤干细胞的临床相关性

在肿瘤干细胞研究领域，存在争议的一个主要问题是肿瘤干细胞是否具有临床相关性。正常干细胞用于维持和调节细胞分化、增殖（自我更新）。而在癌症组织中，组织修复和分化的表观遗传程序遭到破坏。有研究发现，在许多实体瘤中，只有少数癌细胞具有维持形成肿瘤的能力，大多数癌细胞增殖能力有限。因此，深入研究肿瘤干细胞并寻找相应的靶向药物，对癌症的临床治疗意义重大。

• 或者是因为将肿瘤干细胞识别为正常干细胞而不杀伤；
• 或者是在杀伤时，不能够区别正常干细胞与癌症干细胞，从而产生严重的副作用；
• 或者是不能区分处于活跃期的肿瘤干细胞和休眠期的肿瘤干细胞，从而无法克服癌症复发等问题。

图4.休眠期和活跃期的肿瘤干细胞

FDA批准了三种针对肿瘤干细胞的靶向药。如下诉述，Vismodegib是一种信号通路抑制剂，靶向皮肤基底细胞癌里的肿瘤干细胞亚群，至少一种。Ivosidenib是一种异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的基因抑制剂，用于治疗复发性白血病，已经获批。Venetoclax，则可增强白血病干细胞里的活性氧（ROS）通路。

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肿瘤干细胞的未来方向及展望

肿瘤干细胞的临床转化研究具有光明的前景，虽然目前仅处于起步阶段。如果要想充分发挥肿瘤干细胞的临床潜力，还有以下几个问题需要解决：

首先，也是最重要的，就是要进一步定义肿瘤组织中正常干细胞和肿瘤干细胞的分子学和细胞学特征。显然，并非所有的致癌突变都可以把干性传递给一个终末细胞，此事定有蹊跷。还要明确肿瘤干细胞的演变的各种通路机制，知己知彼，百战不殆。还需要多种途径联合治疗，多兵种作战，互相配合。

其次，治疗药物要能够针对休眠期和增殖期的肿瘤干细胞，有的放矢，不做无用之功。

最后，治疗要趁早。含有大量突变的肿瘤可能让肿瘤干细胞靶向药物变得更加复杂。如果能在实体瘤早期能够清除掉肿瘤干细胞，那么治疗效果可能更有效。凡是趁早，不能姑息养奸。